Nabyta oporność na kryzotynib z mutacji w CD74-ROS1

Kryzotynib, inhibitor kinazy anaplastycznego chłoniaka (ALK), ostatnio wykazał również skuteczność w leczeniu nowotworów płuca za pomocą translokacji ROS1. Oporność na kryzotynib rozwinęła się u pacjenta z przerzutowym gruczolakorakiem płuca z przegrupowaniem CD74-ROS1, który początkowo wykazał dramatyczną odpowiedź na leczenie. Wykonaliśmy biopsję opornego guza i zidentyfikowaliśmy nabytą mutację prowadzącą do substytucji glicyny do argininy w kodonie 2032 w domenie kinazy ROS1. Chociaż ta mutacja nie leży w reszcie strażnika, nadaje oporność na hamowanie kinazy ROS1 przez steryczną interferencję z wiązaniem leku. Tę samą mutację odporności zaobserwowano we wszystkich przerzutach, które badano podczas autopsji, co sugeruje, że ta mutacja była wczesnym wydarzeniem w klonalnej ewolucji oporności. (Finansowane przez firmę Pfizer i inne, numer ClinicalTrials.gov, NCT00585195.)
Wprowadzenie
Od momentu odkrycia kluczowego imatinibu jako bezpiecznego i skutecznego leku do leczenia przewlekłej białaczki szpikowej, inhibitor kinazy okazał się silnym środkiem w leczeniu kilku nowotworów. Identyfikacja mutacji aktywujących w obrębie domeny kinazy receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) 2,3 doprowadziła do powszechnego stosowania inhibitorów kinaz w tej genetycznie zdefiniowanej podgrupie nowotworów płuc.4 Ostatnio, translokacje chromosomalne, które tworzą białka fuzyjne obejmujące domeny kinazy tyrozynowej ALK5 lub ROS16 były przedmiotem intensywnych badań w gruczolakoraku płuc ze względu na dostępność klinicznie aktywnych inhibitorów tych kinaz. Chociaż inhibitory kinazy mogą być wysoce skuteczne, większość nowotworów niezmiennie nabywa oporność na te ukierunkowane terapie, co stanowi poważne ograniczenie dla ich długoterminowych korzyści klinicznych. Identyfikując sposoby ewolucji nowotworów w celu uniknięcia inhibitorów kinaz, naukowcy byli w stanie opracować nowe strategie terapeutyczne w celu pokonania oporności w kilku nowotworach.7,8
Wielozadaniowy inhibitor kinazy tyrozynowej, kryzotynib, jest wysoce aktywny u pacjentów z rakiem płuc, którzy mają rearanżacje w ALK 9,10 lub ROS1.11-13 Szybka identyfikacja wtórnych mutacji ALK, które nadają oporność na kryzotynib14-16, doprowadziła do klinicznych badań nad nowymi związkami które są w stanie przezwyciężyć oporność na krizotynib.17,18 Podobnie, wyjaśnienie molekularnych mechanizmów oporności na zmiany w ROS1 będzie kluczowe dla szybkiego opracowania bardziej trwałych terapii dla tych pacjentów.
Kobieta z przerzutowym gruczolakorakiem płuca z przegrupowaniem ROS1 początkowo wykazywała odpowiedź na leczenie kryzotynibem, ale choroba ostatecznie
[hasła pokrewne: naklejka na legitymację, ekrany bezszwowe, kursy fizjoterapia ]