Mutacje WNT1 we wczesnej fazie Osteoporozy i osteogenezy Imperfecta

Ten raport identyfikuje ludzkie choroby szkieletowe związane z mutacjami w WNT1. U 10 członków rodziny z dominująco odziedziczoną osteoporozą o wczesnym początku zidentyfikowaliśmy heterozygotyczną mutację missense w WNT1, c.652T . G (p.Cys218Gly). W osobnej rodzinie z 2 rodzeństwem dotkniętym recesywną osteogenezą imperfecta zidentyfikowaliśmy homozygotyczną mutację nonsensowną, c.884C . A, p.Ser295 *. In vitro, nieprawidłowe formy białka WNT1 wykazywały zaburzoną zdolność do indukowania kanonicznej sygnalizacji WNT, ich docelowych genów i mineralizacji. U myszy Wnt1 był wyraźnie wyrażany w szpiku kostnym, szczególnie w linii komórek B i krwiotwórczych komórkach progenitorowych; śledzenie linii zidentyfikowało ekspresję genu w podgrupie osteocytów, co sugeruje obecność zmienionej krzyżowej rozmowy w sygnalizacji WNT między komórkami linii krwiotwórczych i osteoblastycznych w tych chorobach.
Wprowadzenie
Osteoporoza jest powszechnym zaburzeniem szkieletowym charakteryzującym się niską gęstością mineralną kości (BMD), obniżoną jakością kości i złamaniami kruchości.1 Chociaż wiele loci genetycznych, w tym dla ligandów WNT, zostało zdefiniowanych na podstawie badań asocjacji genomewidu u pacjentów z osteoporozą , znane loci są na ogół związane z ilorazami szans na złamanie, które są poniżej 1.1.2. Ostatnio odkryto nowe szlaki metaboliczne w komórkach kości u pacjentów z osteogenesis imperfecta, chorobą mendlowską charakteryzującą się kruche kości.3 Rola szlaku WNT w tworzeniu i utrzymywaniu kości intensywnie badano od czasu identyfikacji mutacji w kluczowych mediatorach WNT sygnalizujących (białko 5 o niskiej gęstości receptora lipidowego [LRP5] i sklerostyna) w chorobach o wysokich lub niskich fenotypach masy kostnej. liczne badania w modelach komórkowych i mysich, jednak kluczowy ligand WNT, który sygnalizuje LRP5 / 6 w tworzeniu ludzkiej kości, nie został zidentyfikowany.6
Opisy przypadków
Rodzina
Rycina 1. Rycina 1. Wyniki kliniczne i genetyczne w rodzinie z wczesną, dominującą dziedziczną osteoporozą (rodzina 1) i rodziną z recesywną osteogenezą imperfectą (rodzina 2). Panel A pokazuje rodowód Rodziny 1. Kwadraty reprezentują członków rodziny męskiej, kręcą rodziny członków rodziny, czarne symbole dotykają członków rodziny i tną zmarłych członków rodziny. Boczne radiogramy kręgosłupa w panelu B pokazują liczne poważne złamania kompresyjne klatki piersiowej u dwóch członków rodziny 1, 55-letniego mężczyzny (II-1, lewy RTG) i 44-letniej kobiety (III-5, prawy radiogram ) (Cyfry rzymskie wskazują liczby kręgów piersiowych). Panel C pokazuje rodowód rodziny 2, w której było pięć nietkniętych rodzeństwa. Zdjęcia rentgenowskie starszego chorego rodzeństwa z rodziny 2, przedstawione w panelu D, ujawniają uogólnioną osteopenię, deformacje kości długich i sprężyste kości rurkowe w ramieniu i kości udowej
[podobne: Rezonans Warszawa, hologramy na legitymację studencką, metamina ]